تمكن فريق بحثي من جامعة Scripps Research من الكشف عن طريقة تلجأ إليها الخلايا، وبخاصة الخلايا السرطانية، لإصلاح تلف خطير في الحمض النووي (DNA). هذه الطريقة الطارئة تُعرف بـ Break-Induced Replication (BIR)، وتعتمد عليها الخلايا المعطوبة التي فشلت في استخدام أنظمة الإصلاح الدقيقة المعتادة. البحث كشف كيف يؤدي تراكم R-loops — وهي تشابكات بين الحمض النووي والحمض النووي الريبي (RNA) — إلى تفعيل هذا النظام الطارئ، ما يمنح السرطانات قدرة على النجاة لكنه يفتح بالتوازي نافذة علاجية جديدة تستهدف هذه الضعف الخفي.

جدول المحتويات

🧠 طبيعة الضرر في الحمض النووي وأهمية الإصلاح

الحمض النووي داخل خلايانا معرض دائمًا للإصابة بأضرار متعددة، وأبرزها وأكثرها خطورة هو ما يُسمى بـ double-strand breaks (DSBs)، حيث ينكسر كلا جانبي لولب الحمض النووي.
هذا النوع من الضرر يشكل تهديدًا مباشرًا لاستقرار الجينوم، والذي بدوره يهدد بقاء الخلية وسلامة وظائفها.

في الخلايا السليمة، تعمل أنظمة إصلاح متقدمة ودقيقة للتعامل مع هذا الضرر.
عند فشل هذه الأنظمة الدقيقة، تلجأ الخلايا إلى ما يشبه “خيار الطوارئ”، وهو نظام BIR، الذي يعيد بناء الحمض النووي عبر نسخ طويلة قد تكون خطأً ومصدر طفرات.

🌱 تشابكات RNA-DNA (R-loops) وتأثيرها على الاستقرار الجيني

تشكل R-loops تراكمات معقدة من الحمض النووي والحمض النووي الريبي الناتج حديثًا، حيث يفشل RNA في الانفصال بشكل سليم عن الـDNA الأصلي.
إذا لم يتم التحكم بدقة في هذه التشابكات، فإنها:

تعطل عمليات الحمض النووي الحيوية.
تعرّض الـDNA لمزيد من الضرر.
تؤدي إلى زيادة احتمالية انكسار الشريطين في الحمض النووي.

الدراسة خلصت إلى أن هذه التشابكات قد تكون السبب وراء فشل إصلاح الحمض النووي المعتاد، وهو ما يدفع الخلايا لوضع خطة بديلة لإصلاح الضرر.

خلاصة صحية

الإبقاء على التوازن داخل الخلايا أمر ضروري. تراكم R-loops قد ينبئ بخلل جيني يستوجب الانتباه في سياق تطور السرطان.

🧪 دور بروتين Senataxin (SETX) في التحكم بالـR-loops

يلعب بروتين Senataxin (SETX) دورًا محوريًا في فك تشابكات R-loops ومنع تراكمها الخطير.
أهم النقاط حول هذا البروتين هي:

يعتبر helicase، أي أن له وظيفة “إزالة التشابكات” في الجينوم.
طفرات في جين SETX مرتبطة بأمراض عصبية نادرة مثل ataxia ومرض ALS.
تم اكتشاف أن هذه الطفرات تتواجد أيضًا في أنواع معينة من السرطانات، بما في ذلك سرطانات الرحم، الجلد، والثدي.

غياب أو خلل SETX يؤدي إلى تراكم خطير في R-loops، مما يسبب أزمة جينية داخل الخلايا.

🩺 التبديل إلى نظام BIR كـ”آلية إنقاذ” في ظل غياب SETX

عندما تفتقد الخلايا بروتين SETX:

تتراكم R-loops بسماكة عند مواقع حدوث انكسارات الحمض النووي.
يؤدي ذلك إلى تعطيل إشارات الإصلاح التقليدية.
تخضع أطراف الحمض النووي المنكسر لعملية تقليم زائدة، مما يؤدي إلى تكشف مناطق طويلة من single-stranded DNA (ssDNA).
هذه المناطق المكشوفة تجذب بروتين helicase آخر اسمه PIF1 الذي يُعد عنصرًا أساسيًا في نظام BIR.

من هنا يبدأ نظام الطوارئ BIR (Break-Induced Replication) في العمل، إذ:

يُجري نسخًا مطوَّلًا وسريعًا لإعادة بناء جزء كبير من الحمض النووي.
هذا النظام أقل دقة من الإصلاح المعتاد، ما يؤدي إلى ظهور المزيد من الطفرات.

نقطة علمية مهمة

نظام BIR يُشبه فريق إصلاح الطوارئ الذي يعمل بسرعة على إنقاذ الخلية، لكنه يترك أخطاء قد تكون مستقبلًا مصدرًا لمخاطر صحية.

🔍 الاعتماد على BIR كضعف علاجي محتمل

السرطان يعتمد على نظام BIR للبقاء عند نقص SETX، الأمر الذي يخلق هشاشة فريدة:

الخلايا التي تعتمد على BIR تصبح مُعرضة للموت إذا تم تعطيل هذا المسار.
هذا المفهوم يُعرف بـsynthetic lethality، حيث يتم استهداف نقاط ضعف فريدة في الخلايا المريضة دون التأثير على الخلايا الطبيعية.

حدد الباحثون ثلاث بروتينات تتعلق بعملية BIR، وهي:

PIF1 (Helicase)
RAD52
XPF

هذه البروتينات ليست ضرورية في الخلايا السليمة، مما يجعلها أهدافًا علاجية مثالية لاستهداف السرطان المعتمد على BIR.

لماذا هذا مهم صحيًا؟

الاستهداف الدقيق لنظام BIR قد يفتح طرقًا لعلاج أنواع معينة من السرطان دون الإضرار بخلايا الجسم السليمة.

🧬 من الاكتشاف إلى التطبيقات المستقبلية

يرى الباحثون أن النتائج تفتح مسارات جديدة للعلاج لكنهم يحذرون من:

الحاجة إلى تطوير مركبات تثبط عملية BIR بكفاءة وبسمية منخفضة.
ضرورة دراسة أنواع السرطانات التي تعتمد أكثر على تراكم R-loops لتحديد الفئات التي قد تستجيب للعلاج.

يُذكر أن نقص SETX نادر نسبيًا إلا أن تراكم R-loops ليس كذلك، إذ يمكن أن يحدث بسبب:

تنشيط oncogenes (جينة السرطان).
تأثيرات هرمونية مثل الأستروجين في سرطانات الثدي.

وهذا يعني أن استهداف BIR قد يكون ذا إفادة واسعة النطاق.

ما الذي كشفه البحث؟

تحول الخلايا السرطانية إلى نظام BIR يعكس استراتيجيات ناجحة لمعالجة أضرار DNA، لكنها توفر بابًا جديدًا للعلاج الانتقائي.

🔬 خلاصة البحث العلمي

بناءً على نتائج الدراسة:

• R-loops المتراكمة تسبب خللًا في إشارات إصلاح الحمض النووي.
• نقص بروتين SETX يؤدي إلى زيادة تراكم R-loops عند مواقع انكسارات الحمض النووي.
• بدلاً من الإصلاح الدقيق المعتاد، تُفعل الخلايا نظام BIR للطوارئ، الذي يعتمد على بروتينات مثل PIF1 وRAD52 وXPF.
• الخلايا السرطانية المعتمدة على هذا النظام تصبح عرضة للموت عند تعطيل BIR، مما يُdjeها هدفًا دوائيًا هامًا.
• رغم ندرة نقص SETX، فإن تراكم R-loops موجود في عدد كبير من الأورام لأسباب مختلفة، ما يجعل المنهج علاجيًا واعدًا.

🧠 الأفق القادم في علم الأورام وعلاج السرطان

يُعتبر هذا البحث بمثابة خطوة مهمة في فهم كيف تتكيف خلايا السرطان مع تحديات بيولوجية صعبة كالضرر الجيني المميت. تقنيات مستقبلية قد تُبنى على هذه المعرفة لتحسين نتائج العلاج وتقليل الأضرار الجانبية، عبر ضمان استهداف دقيق للخلايا السرطانية.

في الختام، كشف هذه الدراسة يبرز أهمية DNA repair pathways وأثرها على بقاء السرطان وكيف يمكن استغلالها لابتكار استراتيجيات علاجية جديدة تستفيد من نقاط الضعف في الخلايا السرطانية دون التأثير سلبًا على الخلايا السليمة.

صورة مقترحة: عالم يرتدي معطفًا طبيًا داخل مختبر حديث يستخدم معدات وأجهزة متقدمة لدراسة إصلاح الحمض النووي.